Melanoma: Terapia sistemica della malattia avanzata

L’avvento delle innovative terapie a bersaglio molecolare e dei nuovi agenti immunoterapici ha cambiato radicalmente l’approccio al paziente con melanoma avanzato [1]

• La target therapy rappresenta una terapia mirata “a bersaglio molecolare” che consente un trattamento specifico e selettivo della neoplasia attraverso l’inibizione/stimolazione di un bersaglio molecolare tipicamente alterato in quella determinata malattia. [2]
• Ne consegue che il primo step nel trattamento di un paziente con melanoma metastatico è la valutazione dello status mutazionale. [1]
• La presenza di  una mutazione in V600 del gene BRAF identifica i pazienti che possono beneficiare del trattamento con una terapia a bersaglio molecolare, consistente nella somministrazione orale di farmaci in grado di bloccare l’enzima costantemente attivato a causa della mutazione (Figura 1). [1,3]

• Gli studi clinici hanno indicato che il trattamento con gli inibitori di BRAF è in grado di prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con melanoma avanzato e BRAF mutato. [1,2]
• L’effetto antitumorale della terapia con BRAF inibitori è di durata relativamente breve; negli studi clinici la mediana di progressione è stata pari a 6 o 7 mesi. [2] Esiste una chiara evidenza che la resistenza agli inibitori di BRAF è associata alla riattivazione della via di trasmissione del segnale MAPK e di conseguenza alla iperfosforilazione di ERK. [2] Sono stati pertanto condotti studi con terapie di combinazione di un inibitore di BRAF con un inibitori di MEK che hanno dimostrato prolungamenti della sopravvivenza libera da progressione (PFS). [2]
• Gli anticorpi in grado di legarsi con recettori presenti su cellule appartenenti al network immunità/infiammazione e in grado di regolarne l’attività hanno recentemente mostrato un potenziale nel trattamento del melanoma in fase avanzata.[3] In particolare,  i nuovi agenti immunoterapici hanno la peculiarità di prolungare la sopravvivenza con scarsi effetti sulla PFS. [1] Il meccanismo d’azione immunologico è, infatti, responsabile di apparenti progressioni che successivamente si traducono in risposte o stabilizzazioni durature di malattia. [1]
• L’avvento di questi nuovi farmaci ha stravolto il ruolo della chemioterapia che fino a qualche anno fa era considerata un trattamento standard ed impiegato come braccio di controllo in tutti gli studi verso nuovi trattamenti. [1,3]
• Il trattamento con chemioterapia trova oggi indicazione dopo trattamento con farmaci BRAF inibitori o con agenti immunoterapici. [3]

Bibliografia

1. AIRTum e AIOM. I numeri del Cancro in Italia 2014. http://www.registri-tumori.it/PDF/AIOM2014/I_numeri_del_cancro_2014.pdf. Ultimo accesso in data 208 Luglio 2015.
2. Mandalà M et al. Melanoma cutaneo. In: Labianca - La Medicina Oncologica. Diagnosi, Terapia e gestione clinica. Editore Edra - Masson 2013.
3. AIOM - Linee guida melanoma - Edizione 2014.
4. McCain J. The MAPK (ERK) Pathway: Investigational Combinations for the Treatment Of BRAF-Mutated Metastatic Melanoma. P T. 2013 Feb;38(2):96-108. PubMed PMID: 23599677; PubMed Central PMCID: PMC3628180.