Patogenesi del tumore della pelle: basi molecolari

Circa il 50% dei melanomi presenta mutazioni a carico del gene BRAF [1]

Nel corso degli ultimi dieci anni sono state identificate numerose alterazioni molecolari associate al melanoma ed in particolare specifiche mutazioni in geni che codificano per chinasi coinvolte nella via di trasmissione del segnale RAS/RAF/MEK/ERK Mitogen Activated Protein Kinases (MAPK), responsabile della regolazione dei processi di proliferazione e differenziazione cellulare (Figura 1). [1]

In condizioni normali, la via MAPK di trasmissione intracellulare del segnale può essere attivata da diversi impulsi extracellulari: l’EGF (epidermal growth factor), l’IGF (insulin-like growth factor) o il TGF (transforming growth factor) che inducono la trasduzione del segnale legandosi a specifici recettori transmembrana localizzati sulla superficie delle cellule (Figura 2). [2]

1. Il segnale MAPK inizia con l’attivazione della proteina RAS ad opera della tirosina chinasi recettoriale. La RAS attivata causa il reclutamento di membrana e l’attivazione della proteina RAF.
2. RAF fosforila MEK, un’altra proteinchinasi della via di segnalazione.
3. MEK fosforila ERK, che può attivare direttamente o indirettamente molti fattori di trascrizione.
4. L’attivazione dei fattori di trascrizione determina l’espressione di geni che regolano la proliferazione e la sopravvivenza della cellula.

Si ritiene che un’ampia varietà di tumori sia associata ad alterazioni della regolazione della via di segnalazione MAPK attraverso molteplici meccanismi, tra cui l'espressione anomala o le mutazioni attivanti dei recettori e le mutazioni attivanti di geni, tra cui BRAF (Figura 3). [4,7]

Le mutazioni della via MAPK sono state documentate in tutti i sottotipi di melanoma:

• melanoma cutaneo: 40-50% BRAF, 15-20% NRAS e 1-3% c-KIT (quest’ultimo nella cute esposta cronicamente ai raggi solari)
• melanoma delle mucose (5-9% BRAF, 7-12% NRAS e 20-25% c-KIT)
• melanoma uveale (50% GNAQ, GNA11). [11]

Ne consegue che le mutazioni attivanti della via MAPK siano diventate il più importante target molecolare verso cui sviluppare terapie mirate. [2]

In particolare, circa il 50% dei melanomi presenta mutazioni a carico del gene BRAF. La mutazione attivante più frequente è la V600E, che rappresenta circa il 90% (88-92%) delle mutazioni BRAF. [1] In seguito a tale mutazione la proteina BRAF continua a trasmettere il segnale indipendentemente da ciò che avviene a monte della via di segnalazione (Figura 4). [12]

Un altro fattore implicato nella patofisiologia del melanoma è l’immunoregolazione delle cellule T (Figura 5):

• l’attivazione delle cellule T è la conseguenza di due processi simultanei, l’espressione della proteina B7 e la presentazione dell’antigene da parte delle cellule di presentazione dell’antigene (APC) al recettore delle cellule T
• l’inibizione delle cellule T attivate avviene in seguito all’espressione dei recettori CTLA-4 e PD-L sulla superficie delle cellule T.

Ne consegue che l’inibizione o il blocco dei checkpoint di CTLA-4 o PD-1 (o del suo ligando) possono essere utilizzati come terapie antitumorali. [2]

Bibliografia

1. AIOM - Linee guida melanoma - Edizione 2014.
2. Niezgoda A et al. Novel Approaches to Treatment of Advanced Melanoma: A Review on Targeted Therapy and Immunotherapy. Biomed Res Int 2015;2015:851387. doi: 10.1155/2015/851387. Epub 2015 Jun 10.
3. Knight T et al. Ras/Raf/MEK/ERK pathway activation in childhood acute lymphoblastic leukemia and its therapeutic targeting. Front Oncol 2014; 4: 160.
4. Santarpia L et al. Targeting the mitogen-activated protein kinase RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets 2012; 16: 103-119.
5. Cseh B et al. “RAF” neighborhood: protein-protein interaction in the Raf/Mek/Erk pathway. FEBS Lett 2014; 588: 2398-2406.
6. Rauen KA. The RASopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet 2013; 14: 355-369.
7. Chappell WH et al. Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR inhibitors: rationale and importance to inhibiting these pathways in human health. Oncotarget 2011; 2: 135-164.
8. Urick ME et al. Enhancement of 5-fluorouracil-induced in vitro and in vivo radiosensitization with MEK inhibition. Clin Cancer Res 2011; 17: 5038-5047.
9. Ott PA et al. Impact of MAPK pathway activation in BRAFV600 melanoma on T cell and dendritic cell function. Front Immunol 2013; 4: 346.
10. Burrows N et al. Hypoxia-inducible factor in thyroid carcinoma. J Thyroid Res 2011; 2011: 762905.
11. Mandalà M et al. Melanoma cutaneo. In: Labianca - La Medicina Oncologica. Diagnosi, Terapia e gestione clinica. Editore Edra - Masson 2013.
12. Ascierto PA. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med 2012; 10: 85.