Patogenesi della fibrosi interstiziale: i biomarcatori

La scoperta e lo sviluppo dei biomarcatori comporta notevoli difficoltà, ma grazie al forte impegno di collaborazione tra scienziati, clinici e industria farmaceutica, questi in futuro potranno essere utilizzati per realizzare una terapia personalizzata della IPF.[1]

•       Il termine di biomarcatore o 'biomarker molecolare' si riferisce in generale a qualsiasi misura biologica quantificabile oggettivamente che può fungere da marker surrogato di variabili clinicamente significative.[1]
•       Piuttosto che rappresentare un epifenomeno, i biomarcatori molecolari dovrebbero riflettere i meccanismi patobiologici che determinano la fibrosi progressiva (Figura 1). [1]

In Tabella 1 sono elencati tutti i potenziali biomarcatori suddivisi in funzione del loro sito d’azione. [2]

Ad oggi, i biomarcatori MUC5B (mucina 5B) e MMP7 (metalloproteasi della matrice 7) sono già stati convalidati in studi, su grandi coorti, nei quali hanno dimostrato la loro utilità clinica come predittori. [3,4]

•      MUC5B è un gene che codifica per la sintesi di una mucina. Un recente studio sul polimorfismo nel promotore di  MUC5B (rs35705950), che in precedenza era stato fortemente associato allo sviluppo di polmonite interstiziale famigliare e di fibrosi polmonare idiopatica, ne ha indicato un valore predittivo positivo nel senso di una maggiore sopravvivenza. [5]
•      Le metalloproteasi MMP7 e MMP1, implicate nella patogenesi dell’IPF, aumentano significativamente nel plasma, nel siero, nel fluido di lavaggio bronchiale e nel tessuto polmonare dei pazienti con IPF, a suggerire che un aumento dei loro livelli nel sangue periferico possa essere indicativo delle alterazioni patologiche che caratterizzano il microambiente alveolare della IPF. In particolare, uno studio ha dimostrato che i livelli ematici di MMP7 correlano con la gravità della malattia e sono aumentati anche nei pazienti con ILD subclinica. [4]

Un recente studio, condotto in Italia, su campioni ematici ha consentito di identificare biomarcatori che si modificano nel corso della terapia, quali le percentuali di cellule endoteliali circolanti e di fibrociti circolanti, nonché l’espressione di particolari molecole sulle cellule endoteliali circolanti. [6]

Figura 1 – Potenziali biomarcatori della IPF e modalità con cui essi si inseriscono nella fisiopatologia della malattia attualmente nota

ECM, matrice extracellulare in esubero; ER, reticolo endoplasmatico; UPR, risposta con proteine non correttamente organizzate.

Tabella 1 – Sintesi dei candidati biomarker 

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Note: Le pathway revisionate in questo manoscritto sono elencate in base alla categoria del loro meccanismo d’azione proposto. Gli studi sono stati classificati come segue: ++ denota un’evidenza relativamente forte per il biomarker in base a diversi studi o a un singolo  grande studio; + denota l’evidenza di un singolo piccolo studio a supporto dell’utilità biomarker; ± denota biomarcatori candidati con evidenze ambigue; - denota biomarcatori candidati senza dati.

Abbreviazioni: KL-6, Krebs von den Lungen 6; SP, surfactant protein; OPN, osteopontin; VEGF, vascular endothelial growth factor; MMP7, matrix metalloproteinase-7; LOXL2, lysyl oxidase-like 2; CCL18 chemokine (C-C motif) ligand 18; IL-8, interleukin-8; ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1; Sema7a, semaphorin 7a; HSP70, heat shock protein 70; CXCL13, chemokine (C-X-C motif) ligand 13; MUC5B, Mucin 5B; TOLLIP, toll-interacting protein.  

Bibliografia

1.      Hambly N et al. Molecular classification of idiopathic pulmonary fibrosis: personalized medicine, genetics and biomarkers. Respirology 2015; 20(7):1010-1022.
2.      Flynn M et al. Idiopathic pulmonary fibrosis biomarkers: clinical utility and a way of understanding disease pathogenesis. Current Biomarker Findings 2015; 5:21-33.
3.     Zhang Y et al. A variant in the promoter of MUC5B and idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011; 364:1576–1577.
4.      Rosas IO et al. MMP1 and MMP7 as potential peripheral blood biomarkers in idi- opathic pulmonary fibrosis. PLoS Med. 2008; 5:e93.
5.     Peljto AL et al. Association between the MUC5B promoter polymorphism and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. JAMA 2013; 309(21):2232-2239.
6.      De Biasi S et al. Levels of circulating endothelial cells are low in idiopathic pulmonary fibrosis and are further reduced by anti-fibrotic treatments. BMC Med 2015; 13:277.