Fibrosi Idiopatica Polmonare: patogenesi
La genesi della IPF è riconducibile ad un processo di riparazione anomalo in risposta a stimoli pneumolesivi persistenti e/o ripetuti [1]
Per molti anni si è pensato che la progressiva fibrosi osservata nella IPF fosse la conseguenza di un’infiammazione cronica dei polmoni. Tuttavia, l’inefficacia delle terapie antinfiammatorie e le evidenze emerse da modelli animali e dalla valutazione istologica di campioni prelevati da pazienti hanno indotto la comunità medico-scientifica a riformulare la propria idea circa la patogenesi della malattia. Nel corso degli ultimi 20 anni si è sviluppato il nuovo concetto che il danno ripetuto a carico delle cellule dell’epitelio polmonare determina una risposata aberrante di riparazione del danno con conseguente fibrosi polmonare. [2]
Questo nuovo paradigma patogenetico ha spostato la ricerca terapeutica verso lo sviluppo di farmaci dotati di proprietà anti-fibrotiche. [3]
È probabile che alla patogenesi della IPF partecipino molti tipi di cellule. [2]
- Negli ultimi 25 anni le cellule più studiate sono state i fibroblasti; molte evidenze indicano che i fibroblasti, e in particolare i miofibroblasti, sono le principali cellule effettrici responsabili della deposizione di collagene e di altri componenti della matrice extracellulare nel corso della fibrosi tissutale.
- Gli studi hanno indicato che anche le cellule epiteliali alveolari (AEC: alveolar epitelial cells) ricoprono un importante ruolo nella patogenesi della IPF.
- Nelle biopsie di pazienti con IPF, è frequente osservare anormalità delle AEC, quali cellule epiteliali simil-bronchiolari e AEC iperplastiche di tipo II.
- Inoltre, le AEC producono mediatori pro-infiammatori, comprendenti il connective tissue growth factor (CTGF), il platelet derived growth factor (PDGF) e il transforming growth factor β (TGF-β).
- Infine, nella patogenesi della IPF è implicata anche l’apoptosi delle AEC; le biopsie polmonari di IPF indicano elevata apoptosi delle AEC nelle aree adiacenti al rimodellamento attivo e all’intensa attività dei miofibroblasti
In sintesi, si ipotizza che stimoli dannosi continui o ripetuti in presenza di un fenotipo disfunzionale, genetico o acquisito, delle AEC di tipo 2 determini:
- aumento del danno/apoptosi delle AEC
- rigenerazione deficitaria delle strutture alveolari normali
- riparazione aberrante del polmone e attivazione dei fibroblasti
La risultante di tali alterazioni fisiopatologiche è la progressiva fibrosi polmonare [2] (Figure 1 e 2)
Figura 1 – Struttura dell’epitelio alveolare normale
Figura 2 – Eventi chiave della patogenesi della IPF
1) Danno delle cellule epiteliali ed endoteliali e della membrana basale
Possibili cause: Fumo, Virus, Polvere di legno e metallo, Reflusso gastroesofageo, Ossidanti, Invecchiamento
2) Conseguenze del danno
Rilascio di mediatori dalle cellule epiteliali di tipo II
- Fattori di crescita (TGFβ e TNF)
- Metalloproteinasi
- Chemochine
- Fattore X della coagulazione
Essudato dai vasi
- Proteine, inclusi fattori della coagulazione
3) Inizio del processo di riparazione anomalo
Organizzazione dei processi dannosi
- Organizzazione dell’essudato intra-alveolare
- Migrazione dei fibroblasti nelle aree danneggiate
- Accumulo di miofibroblasti da:
- fibroblasti residenti
- fibroblasti circolanti
- transizione delle cellule epiteliali a mesenchimali
4) Continuazione del processo fibrotico
Possibili predisposizioni alla disfunzione delle cellule di tipo II
- Infezioni virali (EBV e herpes)
- Varianti genetiche (proteine surfactanti C e A2, e telomerasi)
- Perdita irrevocabile della membrana basale
EBV, Epstein–Barr virus.
Bibliografia
- Tomassetti S et al. Documento AIPO-SIMeR sulla Fibrosi Polmonare Idiopatica. Rassegna di Patologia dell’Apparato Respiratorio 2015; 30(1):3-31.
- Zoz DF et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disorder of epithelial cell dysfunction. Am J Med Sci 2011; 341(6):435-438.
- du Bois RM. Strategies for treating idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Rev Drug Discov 2010; 9(2):129-140.