Fisiopatologia e stadi AIDS HIV
L’HIV è un retrovirus (virus a RNA) che appartiene alla famiglia dei lentivirus. Il virus dell’HIV è stato scoperto nel 1983 da Barré-Sinoussi e colleghi dell’Istituto Pasteur. L’HIV è suddiviso in due ceppi, HIV-1 e HIV-2, di cui il primo è il tipo più diffuso nel mondo, mentre HIV-2 è diffuso in Africa occidentale.
HIV ha come cellula target il linfocita T CD4+:
- HIV si lega alle cellule bersaglio grazie al legame col recettore CD4 presente sulla superfice dei linfociti con i co-recettori CCR5 e/o CCR4.
- Mediante un fenomeno di fusione,il virus penetra nella cellula ospite.
- La trascrittasi inversa (o retrotrascrittasi) è l’enzima deputato alla replicazione dell’RNA virale e dà origine ad una molecola complementare di DNA.
- Il DNA virale si integra nel genoma della cellula ospite grazie all’azione dell’integrasi.
- Dal DNA integrato hanno origine nuove molecole di RNA virale grazie allo sfruttamento dell’apparato trascrizionale della cellula ospite.
- Anche le proteine virali vengono sintetizzate nel citoplasma e si assemblano per originare nuove particelle virali.
Tre geni principali del genoma di HIV codificano per proteine precursori che danno origine alle proteine virali necessarie per l’infezione della cellula bersaglio, l’integrazione nel genoma dell’ospite e la produzione di nuove particelle virali:
- env, codifica per le proteine gp120 e gp41, presenti nell’envelope virale. Gp120 è responsabile del legame con le cellule bersaglio, i linfociti T CD4-positivi.
- gag, codifica per p55, un precursore delle proteine che compongono il capside virale.
- pol , codifica per la proteasi virale, la trascrittasi inversa e l’integrasi.
Altri sei geni hanno un’attività regolatoria: tat, rev, vif, vpr, vpu, nef.
HIV ha un’emivita ≤ 6 ore: ogni giorno, vengono prodotte circa 109 particelle virali, principalmente nei linfonodi. La replica vegetativa del virus è sempre presente durante tutti gli stadi dell’infezione ed è accelerata durante l’infezione acuta iniziale e nelle ultime fasi dell’AIDS.
http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/MAP/landmark.html
Effetti di HIV sulle cellule CD4+
L’infezione iniziale da HIV causa la deplezione delle cellule CD4+ compromettendo molte funzioni del sistema immunitario essenziali per la difesa dell’organismo. Le cellule CD4+ infatti hanno un ruolo essenziale durante la fase di infezione, tra cui la stimolazione delle cellule CD8+ della memoria. In assenza delle cellule CD4+, il fenotipo delle cellule CD8+ risulta alterato e non funzionale nel proteggere da infezioni batteriche o virali secondarie.
La deplezione delle CD4+ determina, inoltre, la compromissione dell’attivazione delle cellule B in cellule produttrici di anticorpi IgA. La risposta anticorpale verso HIV e verso nuovi patogeni è, quindi, ridotta in modo considerevole e ciò compromette i meccanismi di difesa nelle mucose aumentando la suscettibilità verso infezioni opportunistiche sistemiche o localizzate.
Le prime cellule CD4+ ad essere eliminate da HIV nella fasi iniziali dell’infezione sono le cellule CD4+ della memoria presenti nel tessuto linfoide associato all’intestino (GALT).
Tale deplezione è molto rapida, in contrasto con il declino più graduale che si osserva per le CD4+ presenti nel circolo ematico. Il meccanismo alla base di questo fenomeno resta oscuro.
La deplezione delle cellule CD4+ della memoria, inoltre, porta a una ridotta immunocompetenza verso patogeni già entrati in contatto con l’organismo.
Nella fase di infezione iniziale si osserva un picco di carica virale che può superare le 107 copie/ml di RNA virale.
Nella fase cronica dell’infezione si osserva un basso numero di cellule CD4+ a livello ematico, in gran parte eliminate durante la fase iniziale dell’infezione. Nella fase cronica si osserva l’infezione del virus verso le cellule CD4+ poco frequenti, ma costantemente attivate.
Senza terapia antivirale di combinazione (cART) la carica virale in questa fase si assesta ad un livello plateau intorno a 106 copie/ml.