Carcinoma Uroteliale: Trattamento

L’approccio terapeutico è basato sulla suddivisione dei carcinomi della vescica in tre categorie: [1]

• non muscolo-invasivo
• muscolo-invasivo
• avanzato

I principali trattamenti per il carcinoma della vescica sono:

• chirurgia (resezione endoscopica trans-ureterale – TUR; cistectomia)
• terapia intra-vescicale (chemioterapica o immunoterapica)
• chemioterapia sistemica
• radioterapia

Carcinoma non muscolo-invasivo (stadi Tis, Ta e T1)

• In presenza di una neoplasia uroteliale superficiale, il trattamento indicato è la resezione endoscopica trans-uretrale (TUR), con intento stadiativo, diagnostico e terapeutico.[1]
• Una seconda resezione (re-TUR), da effettuarsi 2-6 settimane dopo la prima, è raccomandata in caso di: resezione incompleta, assenza di tonaca muscolare all’esame istologico, neoplasia Ta o T1 di alto grado , singola neoformazione di diametro superiore a 3 cm. [2]
• I due terzi circa dei pazienti operati sviluppano una recidiva locale entro 5 anni. [1]
• Il trattamento chemio- o immunoterapico endovescicale graduato sulla base delle categorie di rischio sviluppate dall’EORTC (rischio di recidive locali: basso, intermedio, alto) riduce questa percentuale di recidive (figura 1). [1]

Figura 1 – Flusso terapeutico della malattia non muscolo-invasiva

Trattamento chemio- o immunoterapico endovescicale

• La procedura è eseguita mediante un cateterismo estemporaneo, svuotando la vescica urinaria e instillando in vescica un farmaco che deve essere trattenuto in loco per circa un’ora. I trattamenti vengono effettuati in regime ambulatoriale. [3]
• I trattamenti solitamente impiegati sono:
• la chemioterapia nelle neoplasie “Ta”
• l’immunoterapia, con  BCG (bacillo della tubercolosi attenuato), nelle neoplasie “T1”(vedi riquadro per saperne di più). [3]

Per saperne di più

Nell’azione antitumorale dell’immunoterapia con BCG hanno un ruolo cruciale sia le cellule uroteliali  (incluse le cellule tumorali stesse) sia le cellule del sistema immunitario.[4]

Le cellule tumorali della vescica operano, attraverso l’adesione e l'interiorizzazione del BCG, la secrezione di citochine e chemochine e la presentazione del BCG e /o di antigeni delle cellule tumorali alle cellule del sistema immunitari

Le sottopopolazioni cellulari del sistema immunitario, potenzialmente implicate, sono i linfociti CD4 + e CD8 +, le cellule natural killer, i granulociti, i macrofagi e le cellule dendritiche.

Cellule tumorali della vescica vengono uccise dalla citotossicità diretta operata dalle cellule immunitarie, dalla secrezione di fattori solubili quali il TRAIL (ligando che induce l’apoptosi correlata al tumor necrosis factor) e, in una certa misura, dall'azione diretta del BCG. [4]

La cistectomia radicale viene presa in considerazione nei pazienti con:[2]

• insorgenza di neoplasia non infiltrante di alto grado entro 1 anno dal termine del ciclo di induzione con BCG,
• insorgenza di Tis entro 1 anno dal termine del ciclo di induzione con BCG
• insorgenza di una neoplasia di alto grado durante il trattamento con BCG

Carcinoma muscolo-invasivo (stadi T2-T4, N0/N+, M0)

Quando il carcinoma della vescica è invasivo è necessario asportare l’organo attraverso un intervento denominato cistectomia radicale, che dovrebbe essere effettuato entro 90 giorni dalla diagnosi. [2]

L’intervento, eseguito in anestesia generale, comporta un’incisione della parete addominale, da sotto l’ombelico fino al pube, e comprende la rimozione di:[2]

• vescica, prostata e vescichette seminali nell’uomo
• vescica, utero e annessi nella donna

In entrambi i sessi, viene inoltre effettuata l’asportazione dei linfonodi sino alla biforcazione dell’aorta.[2]

Gli interventi variano in funzione delle «derivazioni urinarie» utilizzate per convogliare, fuori dall’organismo, le urine prodotte dai reni e trasportate dagli ureteri.

• Neovescica. La nuova vescica viene realizzata rimuovendo un tratto di intestino, per lo più l’ileo terminale, che viene posizionato nello spazio precedentemente occupato dalla vescica. La neovescica viene successivamente ricollegata mediante sutura agli ureteri e all’uretra. In questo modo il paziente è in grado di urinare per via naturale, attraverso l’uretra. (Figura 2) [2,3]
• Derivazioni eterotopiche continenti. Nei casi in cui l’uretra non possa essere utilizzata, il serbatoio per l’urina, realizzato sempre isolando un tratto intestinale, viene collegato alla cute addominale attraverso un canale opportunamente configurato con una valvola. L’evacuazione delle urine avviene a intervalli regolari, ad opera del paziente, introducendo un catetere nello stoma (sbocco del condotto sulla superficie cutanea), attraverso la valvola.[2,3,5]
• Derivazioni non continenti. Ne esistono di due tipi: l’ureterocutaneostomia e il condotto ileale. Nel primo caso gli ureteri sono collegati direttamente alla superficie cutanea, nel secondo viene, invece, interposto un tratto di intestino prelevato dall’ileo, a sua volta collegato alla superficie dell’addome. In entrambi i casi l’urina continua a fluire verso l’esterno dove viene raccolta in sacchetti posizionati in corrispondenza della stomia cutanea.(Figura 3) [2,3,5]

Figura 2 - Neovescica

Figura 3 - Derivazioni non continenti

Nonostante i progressi compiuti negli ultimi anni nella tecnica chirurgica, circa il 50% dei pazienti operati sviluppa metastasi a distanza, a suggerire l’opportunità di somministrare trattamenti chemioterapici perioperatori (figura 3).[1,2]

• La chemioterapia neoadiuvante (somministrata prima dell’intervento) è in grado di aumentare del 5-7% la sopravvivenza a 5 e 10 anni.[2]
• Nei pazienti operati, nei quali il referto istologico del tumore prelevato indica un carcinoma vescicale con stadio patologico pT3, con o senza interessamento dei linfonodi, può essere indicato un trattamento chemioterapico adiuvante a base di cis-platino, se non precedentemente trattati con chemioterapia neoadiuvante. [2]

Strategie di conservazione della vescica

Nei pazienti con neoplasia singola cT2-T4, N0, M0 e assenza di idronefrosi*:

• può essere preso in considerazione un trattamento trimodale: TUR completa della neoplasia e radio-chemioterapia concomitante (figura 4). [2]
• non candidati a cistectomia e sottoposti TUR completa della neoplasia e Re-TUR negativa per neoplasia, può essere utilizzata la sola TUR (figura 4). [2]

* Dilatazione dei calici (condotti renali che raccolgono l’urina primitiva dal rene) e del bacinetto (segmento collettore, formato dalla riunione dei calici, che si prolunga nell’uretere)

Figura 4 – Flusso terapeutico della malattia muscolo-invasiva 

Malattia metastatica

Circa il 10-50% dei pazienti è caratterizzato da malattia metastatica al momento della diagnosi, mentre circa il 50% dei pazienti sottoposti a cistectomia radicale per carcinoma vescicale muscolo-invasivo sviluppa una ripresa di malattia locale o a distanza. [2]

Il carcinoma uroteliale della vescica è una malattie chemiosensibile, pertanto la chemioterapia è il trattamento di scelta nei pazienti con malattia avanzata o metastatica.[6]

Chemioterapia di prima linea (figura 5)

Lo standard di trattamento di prima linea del carcinoma vescicale metastatico è rappresentato da schemi chemioterapici contenenti cis-platino (figura 4):

• cis-platino e gemcitabina (GC)
• metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cis-platino (M-VAC)
• M-VAC ad alta densità. [2]
• La tollerabilità degli schemi M-VAC può essere migliorata dalla aggiunta di fattori di crescita (G-CSF: fattore di crescita stimolante la formazione di colonie granulocitiche). [2]
• Le terapie a base di cis-platino sono indicate anche nei pazienti anziani, >70 anni, nei quali possono essere eventualmente ridotte le dose per migliorare la tollerabilità. [2]
• Circa 1 paziente su 3 con malattia metastatica o inoperabile non è idoneo a ricevere un trattamento a base di cis-platino per patologie cardio-vascolari concomitanti  o insufficienza renale. In questi pazienti vengono somministrate combinazioni a base di carboplatino. [2]

Chemioterapia di seconda linea (figura 5)

Nonostante con la terapia di prima linea con cis-platino vengano raggiunti tassi di risposta tra il 40% e il 60%, molti pazienti presentano progressione dopo circa 8 mesi.[6]

• Nei pazienti che presentano progressione di malattia dopo chemioterapia a base di sali di platino, può essere avviato un trattamento di seconda linea con vinflunina. [2]
• Nei pazienti che hanno risposto bene alla terapia di prima linea, e sono pertanto considerati cis-platino sensibili (progressione dopo oltre 6 mesi dall’ultimo trattamento), può essere nuovamente effettuato un trattamento con regimi di combinazione a base di platino. [6]

Figura 5– Flusso terapeutico della malattia metastatica

Uno sguardo al futuro

• Le cellule tumorali presentano numerose alterazioni genetiche e epigenetiche che determinano l’espressione di neoantigeni potenzialmente individuabili da parte del sistema immunitario. [7]
• Tuttavia, la risposta immunitaria nei confronti dei tumori è inefficace poiché i tumori sviluppano diversi meccanismi di resistenza. [7]
• Uno dei meccanismi per evadere l’eliminazione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario è rappresentato dai «checkpoint» (punti di controllo) immunitari, che in condizioni normali sono deputati a interrompere la risposta immunitaria dopo l’attivazione antigenica. [7]
• Un recettore chiave dei «checkpoint» immunitari è il PD-1 (Programmed Death-1), espresso sulla superficie delle cellule T attivate, delle quali media l’immunosoppressione dopo interazione con il proprio ligando PD-L1 (figura 6A). [7]
• Sulla base di queste informazioni sono sati sviluppati farmaci anti PD-L1 deputati a ripristinare la risposta immunitaria nei confronti dei tumori. (figura 6B). [7]
• Tali farmaci immunoterapici, anche se non con un immediato impatto nella pratica clinica quotidiana, hanno dimostrato risultati promettenti nel trattamento del carcinoma della vescica. [2]

Figura 6A - L’inattivazione delle cellule T del sistema immunitario riduce la morte e l’eliminazione delle cellule tumorali

Figura 6B– il blocco dell’interazione PD-1/PD-L1  attiva le cellule T e la morte e l’eliminazione  delle cellule tumorali

Il ruolo del sistema immunitario nella gestione del carcinoma uroteliale

Il carcinoma uroteliale vescicale è uno dei tanti tipi di cancro che presentano un’alta incidenza di mutazioni, il che può essere associato a una maggiore immunogenicità. [8,9] La risposta immunitaria alle cellule tumorali può essere influenzata da interazioni all’interno del microambiente tumorale, in quanto nel carcinoma uroteliale è stata osservata la presenza di diversi tipi di cellule immunitarie infiltranti il tumore. [10,11] Chiarire il ruolo di queste cellule e delle vie di segnalazione che controllano la risposta immunitaria può contribuire a orientare in modo mirato le strategie immuno-dirette per i pazienti con carcinoma.

Bibliografia

1. AIOM e AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2015.
2. AIOM. Linee guida carcinoma della vescica. Edizione 2015
3. Ospedale San Raffaele . Tumore della vescica. http://www.hsr.it/clinica/specialita-cliniche/urologia/urologia-san-raffaele/patologie-e-trattamenti/vescica/ Ultimo accesso 22 Gennaio 2016.
4. Redelman-Sidi G et al. The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer--a current perspective. Nat Rev Urol 2014; 11(3): 153-162.
5. American Cancer Society. Bladder cancer.  http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003085-pdf.pdf. Ultimo accesso 22 Gennaio 2016.
6. Oing C et al. Second Line Chemotherapy for Advanced and Metastatic Urothelial Carcinoma: Vinflunine and Beyond-A Comprehensive Review of the Current Literature. J Urol 2015 Sep 26. pii: S0022-5347(15)04878-8. doi: 10.1016/j.juro.2015.06.115. [Epub ahead of print]
7. Topalian SL et al.  Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366(26): 2443-2454.
8. Hiraoka K, Miyamoto M, Cho Y, et al. Concurrent infiltration by CD8+ T cells and CD4+ T cells is a favourable prognostic factor in non-small-cell lung carcinoma. Br J Cancer. 2006;94:275-280.
9. Hsu MM, Hsu HC, Lui LT. Local immune reaction in nasopharyngeal carcinoma, with special reference to its prognostic evaluation. Head Neck. 1989;11:505-510.
10. Berghoff AS, Kiesel B, Widhalm G, et al. Programmed death ligand 1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Neuro Oncol. 2015;17:1064-1075.
11. Matsuda S, Yamane T, Hamaji M. CD4- and TCRalphabeta-positive T lymphocytes predominantly infiltrated into well-moderately differentiated colon adenocarcinoma tissues. Jpn J Clin Oncol. 1998;28:97-103.