Nuovi target molecolari per il carcinoma polmonare
Negli ultimi 10 anni la conoscenza della biologia del tumore polmonare è notevolmente aumentata grazie ai numerosi studi che sono stati condotti in questo tipo di patologia. In particolare, la ricerca di base ha saputo evidenziare alterazioni genetiche ed epigenetiche che, nell’organismo, hanno un ruolo chiave nello sviluppo e nell’accrescimento del tumore del polmone. Alcune di queste alterazioni rappresentano anche bersagli terapeutici per farmaci innovativi.
Gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto sull’individualizzazione di:
- molecole con valore prognostico;
- molecole che possono predire una risposta ai trattamenti;
- molecole che possono costituire il bersaglio di nuove terapie il più possibile mirate a vie di segnalazione cellulare specifiche per la proliferazione tumorale.
Di seguito vengono illustrati alcuni dei bersagli molecolari di maggiore rilevanza clinica nel NSCLC.
> VEGF. Uno dei primi – in ordine di tempo – bersagli molecolari a essere stato individuato nell’ambito della terapia di molti tumori, è il fattore di crescita endoteliale vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF), uno dei principali regolatori sia dell’angiogenesi fisiologica sia dell’angiogenesi tumorale. Il VEGF, prodotto in elevate quantità dalle cellule tumorali, entra nel sistema vascolare dove si lega a specifici recettori sulla superficie delle cellule endoteliali. Si formano così nuovi vasi sanguigni che possono apportare ossigeno e nutrienti al tumore favorendo la sopravvivenza e la proliferazione del tumore.
Numerosi altri fattori che favoriscono la crescita dei nuovi vasi intervengono nei normali processi fisiologici oltre al VEGF; tuttavia, in molte neoplasie la formazione dei vasi che nutrono il tumore è regolata prevalentemente dal VEGF. Bevacizumab è uno degli inibitori di VEGF attualmente utilizzato nella terapia del NSCLC
> EGFR. EGFR (epidermal growth factor receptor) è un recettore di membrana che, dopo il legame con il suo ligando, il fattore di crescita epidermico (EGF), trasmette al nucleo un segnale di crescita cellulare. Mutazioni geniche che portano a un’aumentata attività di EGFR determinano lo sviluppo del tumore e, nel NSCLC, si riscontrano nel 10-15% dei pazienti nei Paesi occidentali e nel 30-40% dei Paesi asiatici. Farmaci che inibiscono il funzionamento di EGFR hanno dimostrato di essere estremamente efficaci in questo sottotipo di tumori polmonari. La determinazione della presenza di mutazioni nel gene dell’EGFR è quindi indispensabile per orientare la scelta terapeutica.
> ALK. L’anaplastic lymphoma kinase (ALK) è una molecola implicata nella regolazione di molteplici processi coinvolti nel controllo della proliferazione cellulare. Alterazioni del gene ALK sono state identificate in vari tipi di tumore, compreso il 4% dei casi di NSCLC. Nei tumori polmonari, le alterazioni di ALK si riscontrano più comunemente negli adenocarcinomi di pazienti giovani, non fumatori o deboli fumatori. Farmaci che inibiscono il modo specifico ALK sono attivi in tumori nei quali si riscontra la presenza di queste alterazioni geniche, che, ove possibile, devono sempre essere ricercate
> MET. La proteina prodotta dal gene MET, ossia il recettore del fattore di crescita epatocitario (hepatocyte growth factor, HGF), quando mutato o prodotto in maniera eccessiva, contribuisce alla trasformazione tumorale, essendo coinvolto nei processi di sopravvivenza della cellula tumorale, invasione e metastatizzazione, oltre che all’angiogenesi del tumore. Nel NSCLC risulta espresso in maniera eccessiva nel 2-20% dei casi. Per questo motivo, la coppia molecolare HGF-HGFR (c-Met) è diventata un bersaglio promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci.
> Immunoterapia. Un’area d’indagine con rinnovato interesse in oncologia negli ultimi anni è l’immunoterapia. Per quanto il carcinoma polmonare non risponda a interventi immunologici tradizionali (ad es. l’utilizzo di interferone), approcci diversi mirati al blocco di vie di segnalazione immunitarie specifiche stanno dimostrando risultati promettenti. In particolare, si stanno sviluppando varie strategie in grado di inibire il checkpoint immunitario responsabile della tolleranza immunitaria nei confronti dei tumori. In condizioni fisiologiche, le proteine del checkpoint immunitario, espresse a livello dei linfociti T e di altre cellule immunitarie, hanno la funzione di attenuare la risposta immunitaria per ridurre la possibilità che reazioni troppo intense danneggino i tessuti normali. Nei processi di carcinogenesi, le cellule tumorali possono utilizzare questi checkpoint per evitare la loro individuazione ed eliminazione da parte del sistema immunitario Ad oggi, nel tumore polmonare stanno dando risultati promettenti anticorpi diretti contro la proteina CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) e la proteina PD-1 (programmed cell death protein-1,) o i suoi ligandi, specialmente PD-L1.
