Carcinoma polmonare: diagnosi precoce e prevenzione

A cura di G. Veronesi

Screening con TAC a basso dosaggio (LDCT)

Il tumore polmonare rappresenta una delle principali cause di morte per tumore nel mondo. L’incidenza continua a crescere soprattutto nelle donne dei Paesi occidentali e globalmente nei Paesi in via di sviluppo [1].

Vari studi sullo screening del tumore polmonare con TAC torace hanno dimostrato che la TAC a basso dosaggio di radiazioni (low-dose computed tomography, LDCT) è uno strumento molto sensibile per diagnosticare anche i tumori di piccole dimensioni, con un’esposizione molto limitata alle radiazioni, assenza di mezzo di contrasto, tempi rapidi di esecuzione e costi molto limitati [2,3].

Un ampio studio randomizzato americano (National Lung Screening Trial, NLST) condotto su oltre 53.000 soggetti esposti al fumo, pubblicato nel 2011, ha dimostrato una riduzione di mortalità per neoplasia polmonare del 20% nel gruppo sottoposto a screening con LDCT annuale rispetto al gruppo di controllo sottoposto a Rx del torace [4]. Tale beneficio risulta importante se si pensa che lo screening attivo è durato solo 3 anni seguito da 5 anni di follow-up e che durante tale periodo gli effetti benefici dello screening sono stati diluiti dall’interruzione dello screening stesso. Anche la mortalità globale è risultata ridotta del 7% circa nel gruppo sottoposto a LDCT.

Precedenti studi non randomizzati hanno stimato una riduzione di mortalità compresa tra il 23% e il 50% rispetto a coorti di controlli storiche. Secondo gli investigatori dello studio I-Elcap (Early detection of Lung CAncer Project), ampio studio osservazionale americano di screening con LDCT in soggetti ad alto rischio per esposizione al fumo, l’impatto dello screening sulla mortalità inizia 4-5 anni dopo l’arruolamento e l’effetto è limitato nel tempo se lo screening viene discontinuato, con un aumento del tasso di mortalità che cresce a un tasso pari a quello che si osserva in assenza di screening. Uno studio italiano monocentrico di screening del tumore polmonare con LDCT avviato nel 2000 e ha dimostrato una riduzione di mortalità del 40% in una popolazione sottoposta a screening in confronto al tasso di morti attese in una popolazione comparabile per età, sesso e abitudine al fumo inclusa nello studio CPSII [5-9].

Dopo la pubblicazione dei risultati del National Lung Screening Trial (NLST), è cresciuta la fiducia sull’efficacia dello screening con LDCT e molte società scientifiche hanno approvato la TAC a basso dosaggio in sottogruppi di popolazione a rischio (fumatori o ex fumatori con età superiore ai 50 o 55 anni) (10,11). Negli Stati Uniti, l’implementazione a livello nazionale dello screening sta progredendo rapidamente. Nel dicembre 2013 la Preventive Services Task Force ha approvato lo screening con LDCT e le compagnie di assicurazione hanno iniziato a coprire i costi dell’esame.

I contributi dei ricercatori europei nell’ambito dello screening del tumore polmonare sono stati principalmente nel campo della prevenzione primaria (cioè l’analisi dei risultati di campagne antifumo associate allo screening) e della chemioprevenzione (somministrazione di sostanze che prevengano o rallentino i fenomeni di cancerogenesi e lo sviluppo di tumori) associate allo screening, nella messa a punto di modelli di valutazione del rischio e di nuovi algoritmi per la gestione dei noduli indeterminati, e nell’utilizzo di trattamenti conservativi e poco invasivi per noduli rilevati con screening[12].

Per quanto riguarda gli studi randomizzati per la valutazione della mortalità sono stati invece frammentari e sottodimensionati con la conseguenza che non hanno avuto abbastanza potere statistico per dimostrare che lo screening con TAC a basso dosaggio è in grado di ridurre la mortalità[13,14]; mentre il più grande studio randomizzato europeo – lo studio NELSON – non ha ancora rilasciato i dati di mortalità per i due bracci dello studio [15].

Inoltre, sono in corso studi internazionali sui marcatori molecolari per la diagnosi precoce del tumore polmonare con risultati preliminari promettenti. Alcuni centri in Italia hanno riscontrato nel siero dei soggetti con tumore polmonare iniziale alcuni frammenti di materiale genetico non codificante proveniente dalle cellule tumorali e dalle cellule dell’infiammazione chiamati microRNA. La presenza di questi marcatori nel siero in certe concentrazioni è in grado di identificare tumori asintomatici anche di piccole dimensioni con un’elevata sensibilità e accuratezza [16].

Prevenzione primaria del carcinoma polmonare

La prevenzione primaria, cioè la riduzione dell’esposizione alle sostanze che causano i tumori (ad es. la riduzione dell’esposizione al fumo nel caso del tumore polmonare), resta una pietra miliare nella lotta contro il cancro al polmone. Il fumo di sigaretta causa il 90% circa dei tumori polmonari.

I benefici per la salute di smettere di fumare sono ben documentati e si estendono ben oltre la riduzione del rischio di sviluppare i tumori. Tuttavia, smettere di fumare si rivela difficile per molte persone ed è un obiettivo che non può essere raggiunto senza la determinazione e senza l’aiuto di specifici programmi di disassuefazione dal fumo.

Coloro che sono interessati a partecipare a screening del tumore polmonare (solitamente pesanti fumatori) hanno, per la loro disponibilità a partecipare, espresso il desiderio di una migliore salute. Essi sono quindi ricettivi ai programmi per smettere di fumare che dovrebbero essere attuati in parallelo allo screening, come anche sollecitato dalle linee guida internazionali sullo screening [17,18].

Farmacoprevenzione

Un altro approccio per la prevenzione oncologica è quello di utilizzare gli agenti chemiopreventivi per bloccare la progressione delle lesioni precancerose e per promuovere la riparazione del tessuto polmonare grazie a meccanismi quali la soppressione dell’infiammazione, il ripristino della normale differenziazione epiteliale e il miglioramento della sorveglianza immunitaria. Gli studi di fase III di farmacoprevenzione per il tumore si sono finora dimostrati inefficaci [19]. I programmi di screening offrono popolazioni ideali per testare potenziali agenti chemiopreventivi utilizzando nuovi endpoint intermedi come la scomparsa/riduzione dei noduli polmonari periferici.

Per valutare l’effetto di budesonide – un glucocorticoide con potenzialità chemiopreventive – uno studio randomizzato in doppio cieco di fase IIb è stato condotto in soggetti fumatori attuali ed ex fumatori con noduli rilevati alla TAC nell’ambito dello studio COSMOS, programma monocentrico avviato nel 2005 presso l’IEO di Milano che ha arruolato circa 5000 soggetti ad alto rischio seguiti per 5 anni con TAC annuali. Un totale di 202 soggetti ha ricevuto budesonide per via inalatoria o placebo per un anno. Sebbene l’analisi per persona non abbia mostrato una differenza significativa tra i due bracci, l’analisi per lesioni ha rivelato un trend positivo di associazione tra l’inalazione di budesonide e la regressione dei noduli bersaglio non solidi. I risultati sono stati confermati dopo 5 anni: il diametro medio dei noduli non solidi era significativamente ridotto in coloro che avevano ricevuto budesonide per un anno rispetto ai controlli. Questo studio ha rivelato un nuovo endpoint: opacità periferiche a vetro smerigliato che possano essere noduli precursori dei tumori come l’iperplasia adenomatosa atipica o gli adenocarcinomi in situ o minimamente invasivi[20,21]. Nuovi studi con aspirina sono stati avviati nell’ambito dello screening dopo le pubblicazioni delle metanalisi di Rothwell [22] che dimostrano l’effetto protettivo dell’aspirina nel ridurre la mortalità per tumore polmonare.

 I rischi dello screening tumore polmone

Il frequente riscontro di noduli polmonari indeterminati non calcificati rimane un potenziale problema in caso di diffusione di programmi di screening su larga scala. Per ridurre il numero di indagini inutili e conseguente rischio di morbilità nei soggetti esaminati, è necessario applicare algoritmi standard per la gestione dei noduli indeterminati per raggiungere un equilibrio tra un approccio troppo invasivo e un approccio troppo lassista che rischia di diagnosticare il tumore in una fase successiva. Solo se il tumore del polmone è diagnosticato presto ha una ragionevole possibilità di guarigione. L’esperienza dello studio COSMOS, e quella di altri studi, dimostra che circa l’80% dei casi di tumore riscontrati con screening viene rilevato in stadio I o II, percentuale molto superiore a quella ottenuta in assenza di screening. Il SEER americano riporta infatti che solo il 16% dei tumori polmonari è diagnosticato in stadio I e II fuori dallo screening [23,24].

La seconda problematica che riguarda i programma di screening è correlata al rischio di overdiagnosi. Per overdiagnosi si intende la diagnosi di tumori polmonari maligni a crescita e comportamento indolente e che non diventano clinicamente rilevanti durante la vita dei pazienti.

Una stima della percentuale di questi tumori a lentissima crescita è stata valutata nell’ambito dello studio COSMOS [23]. Mediante l’analisi del tempo di raddoppiamento di tutti i tumori maligni riscontrati con screening e asportati [25], lo studio ha permesso di stimare che la percentuale di overdiagnosi di tumori con tasso di crescita (VDT) maggiore di 600 giorni si aggira intorno al 10% dei tumori diagnosticati nell’ambito di programmi di screening, con un 15% di tumori a crescita intermedia (VDT tra 400 e 600 giorni) e il restante 75% con range di crescita rapido (VDT 15-400 giorni).

Per i tumori maligni a lenta crescita, e quindi minimamente aggressivi, sembra indicato un trattamento poco invasivo con risparmio di tessuto, come le resezioni limitate sublobari con approccio mininvasivo videotoracoscopico o robotico [26,27]. Tale trattamento risulta compatibile con un rapido decorso postoperatorio e un’ottima qualità di vita dopo l’intervento a parità di radicalità oncologica. La possibilità di eseguire trattamenti non chirurgici con radioterapia stereotassica in tumori di piccole dimensioni è in fase di valutazione [28,29].

Conclusioni

L’American Cancer Society insieme all’American College of Chest Physicians, l’American Society of Clinical Oncology e il National Comprehensive Cancer Network hanno realizzato una revisione sistematica degli studi relativi allo screening con LDCT e nel 2013 hanno pubblicato su Cancer Journal for Physician un documento in cui si raccomanda di inserire i soggetti candidati allo screening in un programma organizzato presso un istituto con competenze nello screening, che abbia accesso a un team multidisciplinare esperto in valutazione, diagnosi e trattamento di anomalie polmonari e che preveda un controllo di qualità tramite raccolta dei dati in un database, altrimenti i rischi dello screening potrebbero essere sostanzialmente elevati. I partecipanti dovrebbero inoltre essere accuratamente informati su benefici, limiti e rischi dello screening (consenso informato). I fumatori dovrebbero essere informati del loro rischio continuo di neoplasia polmonare e inviati a programmi di disassuefazione dal fumo.

Alcuni modelli di rischio del tumore polmonare sono in fase di convalida per definire la migliore popolazione target a cui offrire lo screening e il miglior intervallo di screening a seconda del rischio individuale. Nel frattempo che la validazione di questi modelli diventi disponibile, la popolazione di riferimento e l’intervallo di screening suggeriti sono quelli proposti dal NLST dalle linee guida americane. Per gli ex fumatori che hanno smesso meno di 15 anni prima con un’esposizione al fumo di 30 anni, è suggerita una LDCT annuale dopo i 55 anni di età.

Nel prossimo anno in Europa sono attesi circa 269.000 decessi per cancro al polmone e appare chiaro che lo screening e la diagnosi precoce possano contribuire a ridurre la mortalità per neoplasie ai polmoni.

Sebbene le campagne anti-fumo stiano ottenendo un effetto positivo e debbano essere proseguite, è auspicabile che lo screening per il tumore del polmone venga realizzato su larga scala e diventi una priorità di salute pubblica per l’Europa.

La LDCT rappresenta ad oggi l’unico strumento validato la cui applicazione ha dimostrato una riduzione della mortalità e risultati soddisfacenti in termini di sensibilità e specificità. L’applicazione di modelli di rischio personalizzati e la disponibilità in un futuro di marcatori molecolari permetteranno di ridurre i costi, gli effetti indesiderati e i rischi dello screening, come l’eccesso di procedure invasive o di esami TAC. Ci si attende che l’avvio di un’intensa attività anti-fumo nell’ambito dei programmi di screening possa portare a una maggiore riduzione della mortalità generale dei soggetti partecipanti, con aumento dell’efficacia globale del programma di prevenzione. 

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