Role of Physical Activity and Diet After Colorectal Cancer Diagnosis
Fakih MG. J Clin Oncol. 2015 Jun 1;33(16):1809-24.
La Review di Marwan G.Fakih approfondisce i progressi ottenuti dalla terapia medica negli ultimi 20 anni per i pazienti con diagnosi di carcinoma del colon-metastatico. Grazie a tali progressi la sopravvivenza di questi pazienti è passata infatti dai 12 mesi della monoterapia con fluoropirimidine ai 30 mesi ed oltre nei più recenti studi clinici. L’Autore identifica nella crescente caratterizzazione biologica e nella introduzione delle terapie a bersaglio molecolare la base di questo progresso e la strada da seguire per il futuro. Per quanto riguarda lo stato dell’arte del trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico un ruolo di rilievo viene attribuito alla possibilità di proseguire la terapia antiangiogenica nelle diverse linee di trattamento ed il fatto che, a fronte dei risultati discordanti degli studi multicentrici di confronto (FIRE-3, CALGB80405, PEAK), non esista attualmente una prima linea di scelta nel paziente all RAS WT. Nonostante la rilevanza della selezione molecolare la decisione dipende ancora dal giudizio clinico fondato sull’obiettivo del trattamento e sulle caratteristiche cliniche del paziente. Fakih affronta anche il problema della mutazione BRAF (V600E), che seppure non sia ancora validata come fattore predittivo di risposta agli anti EGFR, si correla comunque con un fenotipo particolarmente aggressivo resistente alla chemioterapia, che deve portare a valutare lo schema di combinazione FOLFOXIRI-bevacizumab come trattamento di scelta per la prima linea. Posto l’imperativo di caratterizzare la malattia in base allo stato molecolare (RAS e BRAF), l’Autore indica nella ricerca di ulteriori marker predittivi di risposta (CpG island methilator phenotype, instabilità micro satellitare, epiregulina, anfiregulina, micro RNA) e di ulteriori target di trattamento (c-MET, ALK, ROS-1, HER2) la via da seguire per il futuro. L’emergenza di mutazioni RAS e BRAF in corso di terapia con panitunumab o cetuximab nei pazienti RAS-BRAF WT, dimostrate sperimentalmente in circa il 60% dei casi, rappresenta un problema di grande impatto clinico, l’identificazione dei meccanismi di resistenza innati o acquisiti è dunque essenziale per lo sviluppo delle nuove terapie di combinazione. Paradigmatico in tal senso l’esempio dei meccanismi di resistenza ai BRAF inibitori nei pazienti portatori della mutazione BRAF, correlati all’incrementata fosforilazione dell’EGFR ed attivazione delle MAP kinasi a valle del recettore, cui si focalizzano gli studi di combinazione con i farmaci anti-EGFR,anti-BRAF e MEK inibitori.
Uso del blocco anti-angiogenico nelle diverse linee di trattamento
Il trattamento antiangiogenico ha dimostrato efficacia nella prima e nella seconda linea. In quest’ultimo caso i dati a disposizione indicano un beneficio a proseguire il blocco anti-angiogenico anche nei pazienti già esposti ad una prima linea con anti-angiogenico.
Scelta della prima linea nel paziente all RAS wild type
Dati discordanti riguardo i principali studi multicentrici di confronto tra i regimi contenenti anti-angiogenico in combinazione con chemioterapia rispetto a schemi in associazione ad anti-EGFR (FIRE-3,CALGB 80405,PEAK).
La scelta deve essere guidata dal giudizio clinico fondato sull’obiettivo del trattamento e sulle caratteristiche cliniche del paziente
MECCANISMI DI RESISTENZA
- Frequente emergenza di mutazioni RAS-BRAF nei pazienti RAS-BRAF WT trattati con anti-EGFR (>60%)
- Identificazione meccanismi di resistenza e sviluppo di terapie di combinazione mirate
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Autori dei Commenti
Mario Scartozzi
Oncologia Medica all’AOU, Azienda Ospedaliera Universitaria, di Cagliari. Università degli Studi di Cagliari
Chiara Cremolini
Oncologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, Pisa