Carcinoma del colon-retto: Malattia avanzata

Un tumore avanzato è un carcinoma che, alla diagnosi o in occasione della recidiva, si presenta metastatico o talmente esteso a livello locale da rendere impossibile la realizzazione di un intervento con intento curativo. [1]

• Circa il 20% dei pazienti con carcinoma colorettale presenta una malattia avanzata alla diagnosi.
• Circa il 35% dei pazienti trattati con intento curativo svilupperà una malattia avanzata.

In questi pazienti gli obiettivi possono essere: [1]

• Cura (possibile solo in un numero limitato di casi)
• Prolungamento della sopravvivenza
• Palliazione dei sintomi
• Miglioramento della qualità della vita
• Ritardo della progressione della malattia
• Riduzione delle dimensioni della neoplasia.

La strategia clinica tiene in considerazione: [1]

• se il principale obiettivo del trattamento sia potenzialmente curativo oppure palliativo (tabella 1)
• se stato di RAS e di BRAF.

Tabella 1. È possibile identificare 4 principali scenari clinici con 4 diversi approcci [1]

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Il trattamento della malattia metastatica o localmente avanzata prevede la somministrazione di farmaci per via endovenosa e/o orale combinati in differenti regimi chemioterapici.

Regimi citotossici

I tre agenti chemioterapici classicamente utilizzati per il carcinoma del colon-retto avanzato sono: [2]

• fluoropirimidine (5-fluorouracile/leucovorina (5-FU/LV), per via iniettiva, o capecitabina per via orale)
• irinotecan
• oxaliplatino
• utilizzati da soli o in combinazione.

• La terapia citotossica più utilizzata è una doppietta chemioterapica: FOLFOX (5-FU/LV + oxaliplatino) o XELOX (capecitabina + oxaliplatino) o FOLFIRI (5-FU/LV + irinotecan), senza differenze significative di efficacia tra i diversi regimi.
• La terapia con 5-FU/LV o capecitabina, meno efficace delle doppiette, resta il trattamento di scelta nei pazienti che non sono in grado di tollerare oxaliplatino e irinotecan. [2]

Mentre i regimi citotossici rappresentano il principale trattamento di scelta, l’aggiunta di uno dei 5 farmaci biologici (bevacizumab, aflibercept, regorafenib, cetuximab e panitumumab) ne migliora gli esiti clinici. [3] I recenti progressi nei regimi terapeutici per il carcinoma del colon-retto avanzato ha aumentato la sopravvivenza globale (OS) da 11-12 mesi del trattamento solo 5-fluorouracile a più di 24 mesi grazie al trattamento con farmaci biologici più doppiette/triplette chemioterapiche. [2]

Terapia mirata con farmaci biologici

L’uso dei farmaci “target oriented”, anti-VEGF (bevacizumab, aflibercept, regorafenib) e anti-EGFR (cetuximab, panitumumab), ha dimostrato di poter incrementare i risultati della chemioterapia citotossica. [1,3]

• Bevacizumab è un anticorpo monoclonale che agisce legandosi al fattore angiogenico circolante VEGF-A aumentando l’attività di qualunque regime citotossico, come dimostrato da numerosi studi clinici condotti sia in prima sia in seconda linea. Il trattamento con bevacizumab in associazione a fluoropirimidine
   viene normalmente continuato fino a progressione di malattia o a tossicità. È stato inoltre dimostrato che migliora gli esiti di malattia se continuato in seconda linea in combinazione con un diverso regime chemioterapico.

Uno studio clinico recentemente pubblicato (TRIBE) ha valutato l’efficacia di bevacizumab in combinazione con la tripletta FOLFOXIRI (5-FU/LV + oxaliplatino + irinotecan) oppure con la doppietta FOLFIRI (5-FU/LV + irinotecan). La combinazione con la tripletta ha dimostrato superiore efficacia sebbene con una maggiore frequenza di effetti collaterali; tuttavia, la selezione del giusto paziente da trattare rende questo regime maneggevole. [4]

Bevacizumab presenta effetti collaterali di classe (ipertensione, proteinuria, trombosi arteriose, sanguinamento delle mucose, perforazioni gastrointestinali e problemi di guarigione delle ferite, ma non aumenta gli effetti collaterali della chemioterapia). [3]

• Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante che agisce legandosi alle proteine angiogeniche Vascular Endothelial Growth Factors-A e B (VEGF-A e VEGF-B) e Placental Growth Factor (PIGF) e migliora gli esiti quando somministrato in seconda linea con FOLFIRI in pazienti precedentemente trattati con oxaliplatino con o senza bevacizumab. Aflibercept ha una tossicità di classe simile a bevacizumab, ma aumenta gli effetti collaterali della chemioterapia. [3]

• Regorafenib è un inibitore multi-chinasico orale che ha dimostrato di migliorare gli esiti nei pazienti refrattari a tutti i regimi citotossici, a bevacizumab e agli anti-EGFR, e che può essere proposto nelle linee più avanzate. [3]

• Cetuximab e panitumumab sono due anticorpi monoclonali anti-EGFR. È stato dimostrato che il loro beneficio (potenziale) in tutte le linee di trattamento, in monoterapia o in combinazione con un regime chemioterapico diverso a seconda della linea di terapia, è limitato ai pazienti nei quali sia stata esclusa una qualunque mutazione RAS (RAS wild-type). [3]

La determinazione delle mutazioni di RAS (esoni 2, 3 e 4 di KRAS e di NRAS) viene oggi richiesta per la selezione dei pazienti da sottoporre a terapia con mAb anti-EGFR. I carcinomi del colon-retto metastatici RAS “wild-type” rappresentano circa il 45% del totale dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. [5]   

Gli anti-EGFR determinano come effetto di classe una tossicità cutanea che può assumere diverse forme, tra cui la più diffusa è un rash acneiforme. [3]

Continuum of care

Nella scelta strategica dei regimi e nella sequenza delle diverse linee è importante tenere in considerazione il concetto del continuum of care.

È stato infatti dimostrato che se un più ampio numero di pazienti può essere esposto a tutti gli agenti citotossici disponibili, la sopravvivenza è più prolungata, ed è probabile che questo concetto possa essere esteso anche ai farmaci biologici. [3]

Possono essere previsti più scenari (figura 1); la scelta dello scenario dipenderà da: [3]

• caratteristiche molecolari del tumore
• obiettivo terapeutico
• tossicità dei farmaci
• conoscenza del fatto che gli anti-EGFR sono altamente efficaci anche in linea avanzata
•  aspettative del paziente.

Figura 1. Scenari strategici nel continuum of care del carcinoma del colon-retto metastatico

1 doppiette citotossiche: fluoropirimidina + oxaliplatino o irinotecan; 2RAS wild-type; 3aflibercept solo in combinazione con FOLFIRI

Figura 1 in Ref. 3

Bibliografia

1. Linee guida AIOM - TUMORI DEL COLON RETTO - Edizione 2014.
2. Temraz S et al. Sequencing of treatment in metastatic colorectal cancer: where to fit the target. World J Gastroenterol 2014; 20 (8): 1993-2004.
3. Van Cutsem E et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014 Sep; 25 Suppl 3: iii1-9.
4. Falcone A et al. FOLFOXIRI/bevacizumab (bev) versus FOLFIRI/bev as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts): Results of the phase III TRIBE trial by GONO group. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 3505).
5. I numeri del cancro in Italia 2014.http://www.registri-tumori.it/PDF/AIOM2014/I_numeri_del_cancro_2014.pdf. Data ultimo accesso 29 Dicembre 2014.