La genetica del cancro o carcinoma del colon-retto

Nella maggior parte dei casi il tumore del colon-retto si sviluppa nell’arco di più di dieci anni: [1]  inizia come polipo adenomatoso benigno da cui si sviluppa un adenoma con alto grado di displasia (le cellule ben differenziate sono sostituite da cellule immature) che, a sua volta, progredisce a tumore invasivo (figura 1). [2]

Figura 1. Progressione del carcinoma del colon-retto

Adattato da figura 2 Ref. 2

La progressiva trasformazione dell’epitelio ghiandolare normale in adenocarcinoma invasivo è dovuta all’accumularsi di alterazioni genetiche ed epigenetiche. [2]

Le alterazioni genetiche sono le cosiddette mutazioni, consistenti in modificazioni nella sequenza del DNA che costituisce i geni; la mutazione modifica la normale funzione del prodotto del gene, per esempio un enzima perde la sua capacità di essere regolato e continua a funzionare.

Le alterazioni epigenetiche sono invece modificazioni della struttura del DNA (per esempio l’introduzione di gruppi metile su una base della sequenza del DNA) che alterano il normale controllo dell’espressione dei geni, a seguito delle quali vengono espressi geni oncogeni e non più geni oncosoppressori. L’accumulo delle alterazioni genetiche e epigenetiche è facilitato da una progressiva perdita della stabilità genetica. [2]

L’identificazione delle alterazioni responsabili dei tumori ereditari ha reso possibile ricostruire anche quelle che causano i tumori sporadici. [4]Sappiamo che esistono almeno 3 vie molecolari (figura 2):

• La via dell’instabilità cromosomica che causa la perdita di geni oncosoppressori [2]
•  La via dell’instabilità dei microsatelliti, dovuta al silenziamento di un gene che codifica la sintesi di un enzima preposto a riparare gli errori di replicazione del DNA nel corso della divisione cellulare [2]
•  La via della metilazione aberrante del DNA, caratterizzata da alterazioni epigenetiche che portano alla mancata espressione di geni oncosoppressori [4]

Figura 2. Vie molecolari della progressione del carcinoma del colon-retto

Genetica del cancro al colon: le mutazioni dei geni RAS

Sia le cellule normali sia quelle tumorali presentano sulla loro superficie recettori ai quali si legano dei fattori di crescita come l’EGF (fattore di crescita epiteliale).

Il legame tra il fattore di crescita e il suo recettore (EGFR) attiva una catena di trasmissione del segnale all’interno della cellula che ne promuove la crescita e divisione. Le proteine formate dai geni RAS, come KRAS e NRAS, fanno parte di questa catena di trasmissione, nella quale agiscono da interruttori per l’attivazione o disattivazione del segnale (figura 3a). [5]

In alcuni tumori, compreso il cancro del colon-retto, il segnale di crescita e divisione regolato dall’EGF è fuori controllo e contribuisce allo sviluppo e alla sopravvivenza del tumore.

Quando ciò avviene, ma i geni RAS sono presenti in forma normale (o wild-type) e l’interruttore on-off dei RAS funziona adeguatamente, il segnale di crescita tumorale può essere disattivato da farmaci specifici in grado di bloccare l’EGFR.[5] Tuttavia, circa il 40% dei tumori del colon-retto presentano mutazioni del gene KRAS che formano proteine KRAS anomale che rimangono permanentemente attive. In questi casi il blocco dell’EGFR non arresta completamente il segnale di moltiplicazione cellulare pilotato dall’EGF, rendendo inefficaci i farmaci anti-EGFR (figura 3b). Studi recenti hanno indicato un fenomeno analogo in caso di mutazioni del gene NRAS. [6]

Figura 3. Trasmissione del segnale dell’EGF 

BRAF è un’altra stazione intermedia della via di trasmissione del segnale dell’EGF, anch’essa è suscettibile a mutazione, con attivazione continua, rilevabile nel 5-10% dei carcinomi del colon-retto.

La presenza di questa mutazione è generalmente associata a prognosi sfavorevole e scarsa risposta alle attuali terapie. Per tale ragione sono in corso studi specifici finalizzati ad individuare combinazioni terapeutiche efficaci in questa variante del carcinoma del colon-retto. [7]

Bibliografia

1. Brenner H et al. Colorectal cancer. Lancet 2014; 383: 1490-1502.
2. Markowitz SD et al. Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 361 (25): 2449-2460.
3. Lao VV et al. Epigenetics and colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011 Oct 18; 8(12): 686-700.
4. Ricciardiello L. Genetica del carcinoma colorettale: implicazioni per la diagnosi, la terapia e la sorveglianza. Giorn Ital End Dig 2013; 36: 95-100.
5. Ciardiello F et al. EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med 2008; 358 (11): 1160-1174.
6. Linee guida AIOM - TUMORI DEL COLON RETTO - Edizione 2014.
7. Yaeger R et al. BRAF mutations in colorectal cancer: clinical relevance and role in targeted therapy. J Natl Compr Canc Netw 2012 Nov 1; 10(11): 1456-1458.