Terapie

Testi e immagini a cura del Dott. Marco Palla, Specialista in  Dermatologia e Venereologia presso Unità di Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative - IRCCS “Fondazione G. Pascale” (NA).

Trattamento del BCC

L’obiettivo del trattamento del BCC è, di solito, l’eradicazione del tumore con modalità che potenzialmente consentano un risultato estetico accettabile per il paziente.

In generale, i trattamenti per il carcinoma basocellulare possono essere distinti in tecniche chirurgiche e non chirurgiche, con le prime suddivise in due categorie: escissionali e distruttive.

Fattori specifici del paziente che possono influenzare la scelta del trattamento comprendono l'idoneità generale, le condizioni mediche co-esistenti (soggetti immunocompromessi, soggetti geneticamente predisposti ai tumori es. sindrome di Gorlin) e l'uso di farmaci antipiastrinici o anticoagulanti. Quindi fattori quali la selezione del paziente, la disponibilità di servizi specializzati, insieme all'esperienza e alle competenze dello specialista coinvolto possono influenzare la selezione del trattamento. Il trattamento standard del BCC è la terapia chirurgica con controllo istologico (Tabella 1)

Asportazione chirurgica

BCC primitivo

La chirurgia convenzionale rappresenta la prima scelta terapeutica nella gran parte dei BCC e per un BCC pimitivo ben definito (<20mm), un margine chirurgico periferico di 3 mm eliminerà il tumore nell'85% dei casi e un margine di 4-5 mm aumenterà il tasso di clearance periferica a circa il 95%. (Tabella 2)

I risultati estetici generali sono generalmente buoni se l'escissione e la riparazione vengono eseguite da un professionista esperto.

In contrasto con i piccoli BCC primitivi, i BCC morfeiformi o sclerodermiformi di grandi dimensioni richiedono margini chirurgici più ampi per una completa resezione istologica.

Per il BCC sclerodermiforme primitivo, il tasso di escissione completa con l'aumento dei margini chirurgici periferici è il seguente: margine di 3 mm, 66%; margine di 5 mm, 82%; margine 13-15 mm, > 95%.

L'elaborazione standard in sezione verticale dei campioni di escissione consente al patologo di esaminare solo le aree rappresentative dei margini periferici e profondi dell'intervento chirurgico, e si stima che al massimo il 44% dell'intero margine possa essere esaminato in questo modo, il che potrebbe in parte spiegare perché i tumori, pur essendo stati completamente asportati, occasionalmente recidivano.

BCC persistente

L’asportazione incompleta di BCC con la chirurgia è stata segnalata da unità britanniche di chirurgia plastica nel 4,7-7% dei casi.

Fattori rilevanti associati ad un’escissione incompleta includono l'esperienza dell'operatore, il sito anatomico e il sottotipo istologico del tumore e l'escissione di tumori multifocali durante una procedura di asportazione.

Il rischio di recidiva sembra più alto in quelle lesioni in cui sono interessati dal BCC sia i margini laterali che quelli profondi e quando l'escissione incompleta è il risultato di un intervento di rimozione di BCC ricorrente, specialmente dopo radioterapia. E’ difficile ottenere margini puliti con il re-intervento su un BCC precedentemente resecato in modo incompleto sul margine profondo.  Uno studio ha calcolato la probabilità di recidiva di BCC non completamente asportato e ha rilevato che variava a seconda dei margini coinvolti. Quando erano coinvolti solo i margini laterali c'era un rischio di recidiva del 17% mentre il rischio di recidiva saliva al 33% se erano coinvolti i margini profondi.

Esistono buone prove a supporto di una politica di ri-trattamento delle lesioni asportate in modo incompleto, specialmente quando coinvolgono la regione centro-facciale, quando è coinvolto il margine chirurgico profondo, quando il difetto chirurgico è stato riparato usando lembi cutanei o innesti cutanei, e quando l'istologia mostra un aggressivo sottotipo istologico.

BCC ricorrente

Il BCC ricorrente è più difficile da curare della malattia primaria. I risultati di tutti gli studi pubblicati sull'asportazione chirurgica di BCC mostrano tassi di guarigione dopo il trattamento di una malattia ricorrente inferiori a quella delle lesioni primarie.

Le lesioni ricorrenti generalmente richiedono margini chirurgici periferici più ampi rispetto a quelli primari con o senza controllo dei margini chirurgici in estemporanea.

Chirurgia micrografica di Mohs

La chirurgia micrografica di Mohs riduce il tasso di recidive identificando intra-operatoriamente l'entità di tali lesioni. Tuttavia questo tipo di chirurgia richiede team di esperti e una appropriata pianificazione affinché i risultati siano efficaci,  ma gli alti costi riservano tale tecnica solo a casi ben selezionati.

Le indicazioni per la chirurgia di Mohs sono:

-BCC primario infiltrativo o morfeiforme che coinvolge il viso;

-BCC primario invasivo con margini clinicamente indefiniti e di qualsiasi sottotipo;

-BCC primario invasivo di qualsiasi sottotipo che coinvolge aree del viso dove è fondamentale conservare del tessuto per facilitare una ricostruzione esteticamente accettabile, ad es. palpebre, regione perioculare, labbra,  naso;

-BCC primario grande (> 2 cm) invasivo della regione centrale del viso di qualsiasi sottotipo;

-BCC invasivo recidivato dopo il trattamento chirurgico o radioterapico primario, in particolare se di grandi dimensioni, scarsamente delimitato o ricorrente in più siti.

I vantaggi di tale tecnica sono la rimozione completa del tumore mediante il controllo dei margini tumorali istologicamente determinato che consente:

• di identificare l’estensione tumorale clinicamente inapparente,
• il massimo risparmio di tessuto sano peritumorale,
• alti tassi di controllo delle recidive a 5 anni superiori alla chirurgia tradizionale,
• outcome estetico-funzionali superiore alla chirurgia tradizionale.

Diversi studi hanno mostrato come i tassi di cura vanno dal 98-99% per i BCC primitivi e dal 90-95% per i BCC ricorrenti.

La chirurgia di Mohs deve essere effettuata da un team multispecialistico (es. chirurgo plastico, maxillo-facciale, oftalmologo, anatomo patologo) pertanto rappresenta il trattamento di scelta di tutti i BCC ad alto rischio: BCC di ampio diametro, della regione centrale del viso, morfeiformi, micronodulari, infiltrativi, ricorrenti, non completamente escissi.

Curettage e cauterizzazione (C&C)

Il curettage e la cauterizzazione rappresentano un metodo tradizionale di trattamento del BCC molto comune. Consistono nel rimuovere la lesione tumorale superficiale con uno strumento tagliente definito per l'appunto “curette” oppure una semplice lama di bisturi, seguito da una cauterizzazione dell’area sottostante per controllare le microemorragie e distruggere l’eventuale tessuto tumorale localizzato alla base e sul margine della ferita. Il trattamento può richiedere due/tre cicli, fino ad un massimo di cinque cicli.

L’efficacia di tale tecnica è inferiore all'asportazione chirurgica in quanto non è possibile ottenere una sicura clearance dei margini chirurgici definita istologicamente  pertanto i tassi di recidiva sono più alti rispetto alla convenzionale asportazione chirurgica. Tuttavia è utile in casi specifici, ad esempio in pazienti più anziani o pazienti che assumono anticoagulanti o per lesioni superficiali non infiltrative, non accessibili ad altre tecniche non chirurgiche, ma non è adatto per BCC ad alto rischio o ricorrenti, dove è preferibile l'escissione chirurgica.

Tecniche non chirurgiche

Gli approcci terapeutici alternativi alla chirurgia comprendono la radioterapia, misure localmente distruttive come la crioterapia, la terapia fotodinamica (PDT), farmaci topici come imiquimod e 5-fluorouracile e terapie sistemiche (Tabella 3).

Lo svantaggio di tutti questi metodi è la mancanza di controllo istologico, pertanto il tasso di recidiva ad essi associato è più elevato di quello degli  interventi chirurgici. (2)

Radioterapia (RT)

La RT è efficace nel trattamento del BCC primario, BCC recidivante, come terapia adiuvante, per esempio in seguito a escissione incompleta di BCC ad alto rischio, e può essere il trattamento di scelta per la malattia ad alto rischio in pazienti che non sono disposti o non sono in grado di tollerare un intervento chirurgico.

La RT raggiunge da sola tassi di guarigione paragonabili alla chirurgia convenzionale soprattutto per i piccoli tumori.

E’ controindicata in tutti i pazienti con BCC già sottoposti a RT ed in tutti i pazienti con sindromi genetiche (es. sindrome di Gorlin) che predispongono ad altri tumori cutanei.

La RT presenta comunque tassi di recidiva a 5 anni più elevati e risultati estetici meno appropriati rispetto alla chirurgia convenzionale.

Potenziali effetti collaterali sono radionecrosi (soprattutto nel caso di lesioni sul dorso naso), atrofia, teleangectasie, alterata pigmentazione.

Crioterapia

L'azoto liquido per la distruzione di BCC utilizza gli effetti del freddo estremo (temperature dei tessuti da -50°C a -60°C) per effettuare la distruzione profonda del tumore e dei tessuti circostanti. Le tecniche di trattamento individuali variano considerevolmente e alcuni praticanti usano la "criochirurgia frazionaria" dove le grandi lesioni vengono trattate in più occasioni separate.

Il successo della crioterapia dipende dall'attenta selezione delle lesioni e dall'esperienza dell'operatore.

Il tasso di recidiva è variabile dal 1% al 39% a 5 anni ed il risultato cosmetico generalmente risulta compromesso dalla insorgenza di eventi avversi che devono essere presi in considerazione prima di decidere di effettuare il trattamento e questi includono cicatrici, depigmentazione, contratture, soprattutto intorno alle palpebre, e non vi è mai conferma istologica.

Sebbene la tecnica di crioterapia differisca tra gli operatori, si concorda generalmente sul fatto che il trattamento deve essere sempre effettuato su una superficie più ampia della lesione stessa.

Terapia topica

L’imiquimod è un farmaco modificatore della risposta immunitaria e agisce mediante i toll-like receptor, prevalentemente espressi sulle cellule dendritiche e sui monociti, con conseguente produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine che promuovono le risposte immunitarie cellulo-mediate innata e adattativa.

L’imiquimod è stato approvato dall’EMA per il trattamento del BCC di piccolo diametro e per  la variante superficiale con dosaggio di una applicazione al giorno per 5 giorni alla settimana per 6 settimane con tassi di risposta pari al 50% come evidenziato da studi  con monitoraggio istologico post-trattamento. Tuttavia gli studi dose-risposta indicano che i più alti tassi di risposta sono associati con un dosaggio più frequente e prolungato, e sono correlati ad una significativa reazione infiammatoria.

Anche se diversi studi hanno definito il tasso di recidiva post-trattamento, il follow-up a lungo termine non ha ancora stabilito dati certi a causa delle diverse variabili esistenti.

Il 5-fluorouracile viene utilizzato nella formulazione al 5% crema o soluzione per la cura dei carcinomi basocellulari. Viene utilizzato principalmente per i carcinomi superficiali mentre nel trattamento di carcinomi basocellulari ricorrenti, ad alto rischio o nodulari, risulta in un basso indice di cura. Questa terapia permette di ottenere un buon risultato estetico e cicatriziale, inconveniente è rappresentato dal fatto che i pazienti devono evitare l’esposizione al sole durante il trattamento (in genere 3-4 settimane). (4)

Terapia fotodinamica (PDT)

La PDT è un trattamento che comporta l'uso di un fotosensibilizzatore (metilaminolevulinato), un profarmaco assorbito dalle cellule tumorali e convertito in protoporfirina IX,  e di una fonte di luce (luce rossa 630 nm) che crea una reazione fotodinamica con produzione di radicali liberi altamente attivi capaci di indurre l'apoptosi delle cellule tumorali.

I risultati estetici sono di gran lunga superiori a tutte le altre modalità terapeutiche e l’efficacia è paragonabile alla crioterapia.
 

1. Telfer NR et al. Guidelines for the management of basal cell carcinoma. Br J Dermatol 2008;159(1):35-48.
2. Aguayo-Leiva IR, Ríos-Buceta L, Jaén-Olasolo P. Surgical vs nonsurgical treatment of basal cell carcinoma. Actas Dermosifiliogr. 2010 Oct;101(8):683-92.
3. Hauschild A et al. Short German guidelines: basal cell carcinoma. J Dtsch Dermatol Ges 2008;6 Supp.1:52-54.
4. AIOM, Linee guida. Tumori cutanei non melanoma-Carcinoma Basocellulare. 2017.

Terapia del BCC Avanzato

Il  BCC avanzato (localmente avanzato e/o metastatico) si verifica in una piccola percentuale di pazienti che presentano lesioni non appropriate per il trattamento chirurgico o radioterapico, o pazienti per i quali l'intervento chirurgico si potrebbe tradurre in una sostanziale deformità.

La chirurgia è il trattamento più comune e con un alto tasso di successo, in particolare nei casi di BCC non complicati, ma non è sempre la scelta più appropriata.

Infatti essa in alcuni casi può essere debilitante e deturpante e talvolta inappropriata.

Le attuali opzioni di trattamento alternative alla chirurgia per i pazienti con BCC avanzato sono: la radioterapia, la terapia fotodinamica, la chemioterapia, terapie topiche. Tali opzioni di trattamento purtroppo sono subottimali e possono aggiungere ulteriore morbilità. Inoltre, la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia tradizionale (a base di cisplatino) mancano di studi sistematici di efficacia e sicurezza, in parte a causa  della  rarità dello stadio avanzato e dell'eterogeneità della  condizione (Tabella 1).

Tabella 1. Modalità di trattamento per il carcinoma a cellule basali avanzato (aBCC). Sintesi di opzioni terapeutiche, risposta stimata, tasso di recidiva e tipo di evidenze.

Ad oggi, gli unici farmaci in cui è stata riconosciuta l’indicazione al trattamento del BCC avanzato sono gli “inibitori del pathway di Hedgeog” dei quali è stata ampiamente dimostrata l’efficacia, la sicurezza e la tossicità ma nuovi appropriati studi saranno necessari per rispondere a ulteriori quesiti utili a migliorare l’utilizzo di tali farmaci.

 In Figura 1 è illustrata una proposta di algoritmo terapeutico per l’aBCC.

GLOSSARIO

ATROFIA: riduzione di volume di tessuti e organi dovuta alla diminuzione di volume delle singole cellule e della sostanza intercellulare; è per lo più accompagnata anche da diminuzione numerica degli elementi cellulari.

CAUTERIZZAZIONE: è l'azione prodotta da particolari strumenti che permettono l'applicazione circoscritta - mediante un'estremità di varia forma, resa incandescente - di alte temperature sull'organismo, producendo come effetto la morte immediata dei tessuti che vengono a contatto col cauterio.

RADIONECROSI: è la forma più grave di lesione acuta da radiazioni.

TELEANGECTASIE: dilatazioni innocue di piccoli vasi ematici (venule, capillari ed arteriole), visibili oltre l'epidermide.

Bibliografia

1. Fellner C. Vismodegib (Erivedge) for advanced Basal  cell carcinoma. P T. 2012;37(12):670-682.
2. Mohan SV, Chang AL. Advanced Basal  Cell Carcinoma: Epidemiology and Therapeutic Innovations. Curr Dermatol Rep 2014;3:40-45.