Eziologia e patogenesi
Testi e immagini a cura del Dott. Marco Palla, Specialista in Dermatologia e Venereologia presso Unità di Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative - IRCCS “Fondazione G. Pascale” (NA).
L’attivazione del pathway di Hedgehog è la causa principale dell’insorgenza di tutti i BCC. (1)
Tale pathway è stato individuato per la prima volta nella Drosophyla melanogaster in cui la mutazione a carico del ligando polipeptidico determinava lo sviluppo di un embrione corto e spinoso con un aspetto simile a un riccio da cui la denominazione “hedgehog”. (2)
Durante l’embriogenesi, la via di segnalazione Hedgehog risulta attivata, svolgendo importanti funzioni coinvolte nei processi di crescita e differenziazione tissutale, mentre è generalmente quiescente nel corso della vita adulta. (3)
Tale pathway consta di 4 principali proteine:
1. il ligando Hedgehog (Hh) che si lega alla proteina trasmembrana Patched per attivare la trasduzione del segnale;
2. il recettore transmembrana Patched (Ptch) che si attiva dopo il legame con Hh ed sopprime l’attività di Smoothened (SMO), altra proteina transmembrana;
3. il trasduttore di segnale SMO, costitutivamente soppresso da PTCH impedendo così l'attivazione della cascata di segnalazione Hedgehog;
4. il fattore di trascrizione GLI che appartiene a quel complesso di proteine citosoliche con funzione di effettori, ossia proteine che consentono l’attivazione di geni specifici che promuovono la proliferazione e la differenziazione cellulare;
Il pathway di Hh è normalmente inattivo poichè la proteina PTCH è un recettore transmenmbrana che inibisce costitutivamente la proteina SMO in assenza del ligando Hh. (Figura 1)
Figura 1
La presenza del ligando Hh e del suo successivo legame al recettore PTCH porta alla perdita dell’inibizione di SMO e alla attivazione di segnali di trasmissione del segnale intracellulare mediante il fattore di trascrizione dell’oncogene associato al Glioma (GLI). (Figura 2)
Tale proteina infatti, grazie alla sua capacità di trasmigrazione nucleare, indurrà l’attivazione di molti geni bersaglio coinvolti nella proliferazione, sopravvivenza e differenziazione cellulari. (4)
Figura 2
Il ruolo del pathway di Hedgehog nello sviluppo tumorale ed in particolare nella patogenesi del BCC
La trasduzione anomala del segnale del pathway Hedgehog gioca un ruolo importante nella patogenesi di alcuni tipi di cancro attraverso due diversi meccanismi: (5, 6)
a) trasduzione di segnale anomalo dovuta a mutazioni ligando-indipendente (ad esempio nel BCC e medulloblastoma). Le mutazioni a carico di proteine regolatrici chiave (ad esempio PTCH o SMO) fanno sì che SMO si trovi in uno stato costitutivamente attivo;
b) trasduzione di segnale ligando-dipendente ossia determinata dalla sovraespressione del ligando Hh da parte delle cellule tumorali che può essere rilevata in altri tipi di cancro.
Il segnale anomalo del pathway Hedgehog è il driver molecolare chiave del BCC. (7-9)
Più del 90% dei BCC ha un'attivazione anomala della segnalazione del sentiero Hedgehog. (10-12)
La maggior parte dei tumori BCC presenta mutazioni inattivanti nel PTCH (circa 90%) che perde la sua capacità di inibire la proteina SMO. (5, 6, 13)
Figura 3
Meno comunemente (circa 10%) presenta mutazioni attivanti in SMO che trasduce invece il segnale intracellulare indipendentemente dall’azione inibitoria della proteina PTCH. (5, 6, 13)
Pertanto, poiché l’anomala attivazione costitutiva dell’Hh pathway gioca un ruolo determinante nello sviluppo del BCC, inducendo la proliferazione incontrollata delle cellule basali della cute, l’inibizione del pathway di Hedgehog potrebbe essere un valido approccio terapeutico per il trattamento del BCC. (14)
Fattori di rischio
scopri
Bibliografia
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- Williams JA et al. Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions.Proc Nati Acad Sci USA 2003;100 (8):4616-21.
