Nascita e sviluppo di un anticorpo monoclonale

La scoperta dei farmaci è un processo sofisticato che integra l’innovazione scientifica con le tecnologie d’avanguardia. [1]

Il processo complessivo  per lo sviluppo di un anticorpo monoclonale comprende numerose fasi. [1]

1 - Selezione del bersaglio (target) - Il bersaglio terapeutico è considerato validato se vi sono adeguate evidenze scientifiche della sua associazione  alla malattia e del conseguente potenziale terapeutico dell’anticorpo. Identificato il bersaglio è necessario definire la strategia con cui si intende agire sul bersaglio utilizzando l’anticorpo monoclonale, per esempio il legame con un recettore. [1]

2 - Selezione dei primi anticorpi - Attraverso test che ne valutano la capacità di legare il bersaglio. [1]

3 - Produzione dei primi anticorpi - Utilizzando ibridomi o fagi, e ulteriore selezione di molecole dotate delle funzioni desiderate e di proprietà biochimiche e biofisiche favorevoli. [1]

4 - Ottimizzazione e caratterizzazione  - Le molecole inizialmente selezionate richiedono, spesso, ulteriori interventi di ingegneria  molecolare  per dotarsi di proprietà farmaco-simili prima di poter essere candidate alla ricerca clinica. Uno di questi processi è l’umanizzazione, finalizzata a ridurne l’immunogenicità. [1]

5 - Selezione della molecola candidata allo sviluppo clinico - I criteri fondamentali che devono essere soddisfatti sono: (1) chiara dimostrazione  di efficacia in modelli cellulari e/o animali; (2) studi dose-risposta in animali per orientare il dosaggio nelle prime fasi di sviluppo clinico; (3) studi preclinici di farmacologia e farmacocinetica; (4) valutazione preclinica di sicurezza con indicazione di un rischio basso e/o accettabile; (5) dimostrazione delle proprietà biochimiche e biofisiche richieste e formulazione ottimale; (6) valutazione della produttività della molecola e sviluppo del processo necessario a preparare le elevate quantità di prodotto necessarie allo sviluppo clinico. Parallelamente  all’ottimizzazione  degli anticorpi monoclonali possono essere dei biomarcatori, utili a selezionare i pazienti che possono beneficiare del trattamento  e a misurare il raggiungimento  di specifici obiettivi terapeutici  nel corso degli studi clinici. [1]

6 - Sviluppo clinico - Gli studi clinici di fase I sono condotti su un numero limitato di individui sani e forniscono le prime informazioni relative a dosaggio, sicurezza e tollerabilità.

Gli studi clinici di fase II sono studi controllati, condotti su un numero limitato di pazienti, finalizzati a valutare l’efficacia del prodotto in specifiche indicazioni, a determinare il dosaggio appropriato e a identificare gli effetti collaterali e i rischi connessi con la somministrazione del farmaco. Gli studi clinici di fase III sono studi controllati, condotti su un numero maggiore di pazienti, nei quali il farmaco è somministrato a lungo termine al fine di valutarne il rapporto rischio-beneficio.

Per la maggior parte dei farmaci, sono necessari due o più studi di fase III prima che possa essere ottenuta l’approvazione delle autorità per l’immissione in commercio. [2]

Per quanto concerne gli endpoint di efficacia clinica, questi cambiano in funzione della complessità della molecola biotecnologica:

Agenti eritropoietici e G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) [3,4]

• Semplici da misurare
• Permettono una valutazione nel breve termine

Anticorpi monoclonali [3,4]

• Difficili da misurare
• Prendono in considerazione risultati valutabili nel lungo termine
• Tassi di risposta (RR)
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Sopravvivenza globale (OS)
• Tollerabilità

7 - Postmarketing - Si dicono di fase IV gli studi condotti dopo la commercializzazione  di un farmaco al fine di approfondire le conoscenze relative all’efficacia e alla sicurezza. Questa fase viene genericamente  indicata come post-marketing  surveillance  (sorvegianza post-registrazione  o farmacosorveglianza), sebbene questo termine, nell’uso corrente degli addett ai lavori, tenda ad essere riferito innanzitutto alla valutazione della sicurezza piuttosto che a quella dell’efficacia dei farmaci. [5]

Il problema più importante relativo alla sicurezza degli anticorpi monoclonali è l’immunogenicità. [6]

• Anche differenze apparentemente minime possono avere un impatto sull’immunogenicità e dati analitici o sugli animali possono non essere in grado di prevedere le risposte immunitarie nell’uomo. [7]
• Il monitoraggio  post-marketing  e la farmacovigilanza  sono fondamentali,  dal momento che una reazione immunitaria può determinare la perdita di efficacia, l’insorgenza di eventi avversi e una resistenza verso altri trattamenti con mAbs [6,8]

Sviluppare farmaci innovativi costa tempo e denaro

Per portare a registrazione un nuovo farmaco servono: [9]

• 128 mesi, pari a circa 11 anni, dalla sintesi all’approvazione
• 2.258 milioni di dollari, comprensivi dei fallimenti e del costo

I costi per portare all’approvazione  di un nuovo farmaco sono in continuo aumento con un tasso di circa il 9% all’anno. Ciò è dovuto a diversi fattori: [9]

• aumento degli investimenti necessari per condurre gli studi clinici
• aumento dei fallimenti durante le valutazioni cliniche
• significativa riduzione delle approvazioni da parte degli enti responsabili.

La tortuosa strada dello sviluppo di un farmaco

Bibliografia

1. Shih HH. Discovery Process for Antibody-Based Therapeutics. In: Development of Antibody-Based Therapeutics Translational Considerations. Editors: Mohammad A. Tabrizi, Gadi G. Bornstein, Scott L. Klakamp. Springer New York. 2012.
2. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/come-nasce-un-farmaco.
3. Jackisch C. ESMO 2012 – HER-2 Positive Breast MBC A Critical Appraisal of Biosimilar Antibodies Industry Sa- tellite: prIME Oncology: Complex issues in hormone receptor-negative metastatic breast cancer: Weighing the options Available at http://www.primeoncology.org/live_education/solid_tumor/archived/2012/~/media/Files/ slides/2012/esmo_2012/ms_breast/Jackisch.ashx Last Access April 2014.
4. Nick C. Biosimilars: growing the concept. RAJ Pharma 2008. 
5. Traversa G et al. Problemi etici nella fase IV degli studi sui farmaci. Ann Ist Super Sanita 1998; 34 (2): 203-208.
6. Niederwieser D et al. Biosimilar agents in oncology/haematology: from approval to practice. Eur J Haematol
7. 2011; 86(4): 277-288.
8. Weise M et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 2012; 120(26): 5111-5117.
9. EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies-nonclinical and clini- cal issues. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. 2012 available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu- ment_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128686.pdf Last access April 2014.
10. Tufts Center for the Study of Drug Development. Cost of Developing a New Drug November 18, 2014. http:// csdd.tufts.edu/files/uploads/Tufts_CSDD_briefing_on_RD_cost_study_-_Nov_18,_2014..pdf. Data ultimo accesso 13 Marzo 2015.