La produzione di un anticorpo monoclonale

Un farmaco biologico e un farmaco costituito da una piccola molecola chimica presentano numerose caratteristiche distintive che ne influenzano la difficoltà produttiva (tabella 1). [1]

Tabella 1. Caratteristiche delle piccole molecole verso i biologici

Tabella 1 in Rif. 1

Il processo di sviluppo di un anticorpo monoclonale è altamente elaborato e sofisticato. [2]

La produzione di un farmaco biologico richiede una serie di fasi di processo biologiche e biochimiche, seguite da riempimento e confezionamento  del prodotto sterile (figura 1). Mentre queste ultime due fasi sono simili a quelle necessarie per la produzione di un farmaco iniettabile sterile, le fasi di sintesi biologica e purificazione di un farmaco biologico sono alquanto differenti.

La qualità di un farmaco biologico è fortemente influenzata dalle condizioni produttive, tutta- via anche le fasi di riempimento e confezionamento di un farmaco biologico pongono maggiori rischi a causa della sua maggiore sensibilità alla temperatura, all’attrito e alla luce. La produzione di piccole molecole da materie prime ben definite e la loro purificazione da una serie di sotto-prodotti di reazione sono ben definite dai principi primari della chimica e della fisica (figura 2a). Tuttavia, la sintesi e la purificazione  dei biologici sono contraddistinte  dall’uso di materie prime complesse e da diversi passaggi di processo biologici e biochimici che non possono essere completamente  caratterizzati dai principi primari della chimica e della fisica (figura 2b). Pertanto, non è facile capire come le condizioni di produzione possano influire sulla qualità del biologico. La qualità delle materie prime, la temperatura o il pH possono modificare in modo imprevedibile la qualità o la potenza del prodotto. [1] Ne consegue che ogni passaggio produttivo debba essere sottoposto a controlli analitici per valutare la presenza di eventuali proteine contaminanti causa di immunogenicità e garantire l’eventuale rimozione.

Un’ulteriore differenza tra i biologici e le piccole molecole è la diversa capacità dei test di controllo qualità di determinarne identità, qualità e purezza. Per i principi attivi sintetizzati chimicamente,  tali attributi possono essere controllati con un numero limitato di test analitici. Viceversa, a causa della complessità strutturale dei biologici, molti dei loro attributi non possono essere verificati con i test di routine, che non sono in grado di rilevare varianti atipiche o impurità che possono comparire inaspettatamente.

La qualità del prodotto non può essere confermata da test di routine, ma deve essere invece dedotta dalla totalità dei dati di produzione. Ne consegue che per garantire una produzione riproducibile di un biologico è necessario utilizzare processi robusti e ben caratterizzati. [1]

Figura 1. Produzione di un biologico

I processi produttivi dei biologici comprendono tipicamente diverse fasi critiche:

• Espansione cellulare da un’unica  banca cellulare di produzione
• Produzione biologica utilizzando cellule vive
• Recupero del prodotto e purificazione per la produzione del principio attivo (sostanza medicinale)
• Il prodotto finale è formulato e immesso nel contenitore primario in un impianto per iniettabili sterili.

L’identità, la qualità e la purezza dei farmaci biologici sono influenzati da tutte le fasi della catena produttiva.                                          

Gli anticorpi monoclonali  hanno proprietà che dipendono dal processo di sviluppo e anche una piccola modifica in uno qualsiasi dei numerosi step di produzione può potenzialmente  influenzare il prodotto finale. [3]

Figure 2a e 2b. Farmaco sintetizzato chimicamente verso biologico

Figure 3b e 3c in Rif. 1

Date queste premesse ne consegue che la produzione  di farmaci biologici necessita di un processo solido, di una progettazione della struttura, di una rigorosa conformità alle normative e di una forza lavoro altamente qualificata. [1] A causa delle complesse caratteristiche dei biologici e della loro sensibilità alle condizioni di produzione e gestione, la produzione di questi farmaci richiede anche un’organizzazione produttiva di alta affidabilità. Come richiesto dagli organi regolatori, tale organizzazione  deve monitorare lo stato di controllo del processo produttivo. Il personale tecnico deve essere costituito da esperti altamente impegnati con una cultura di gestione che promuova l’analisi approfondita dei risultati inaspettati, l’attenta valutazione dei rischi e l’attuazione tempestiva ed efficace di misure di limitazione. [1]

Una tale combinazione di infrastrutture, tecnologia, capitale umano, gestione e cultura operativa basata sulla scienza non può essere attuata senza un forte impegno organizzativo e finanziario. [1]

Le fasi di produzione dei prodotti biotecnologici

Il processo di sviluppo e produzione di un farmaco biologico è altamente elaborato e sofisticato [2]

Diagramma che riassume i processi di produzione per prodotti biotecnologici. Una volta che la sequenza appropriata è stata clonata, viene selezionata una linea cellulare che esprime la proteina ricombinante in quantità sufficienti e con le modificazioni post-traduzionali desiderate. Le cellule vengono coltivate in grandi quantità e le proteine raccolte attraverso una serie di fasi di purificazione. La formulazione finale deve consentire che la proteina rimanga stabile per periodi di stoccaggio prolungati.